Pharmacology of Liraglutide 3.0 mg for Obesity Treatment

ยา liraglutide เป็น analog ของ glucagon-like-peptide (GLP-1) ซึ่ง GLP-1 เป็นฮอร์โมนชนิดหนึ่งในกลุ่ม incretins (ฮอร์โมนที่หลั่งออกมาจากทางเดินอาหารหลังจากการรับประทานอาหาร และมีผลกระตุ้นการหลั่ง insulin ในภาวะที่ร่างกายมีน้ำาตาลในเลือดเพิ่มขึ้น)¹ โดย liraglutide ออกฤทธิ์เป็น GLP-1 receptor agonist

ผลทางชีววิทยาของ GLP-1 ต่ออวัยวะต่าง ๆ ในร่างกาย^1,2

GLP-1 มีผลทางชีววิทยาต่ออวัยวะหรือระบบต่าง ๆ ในร่างกายได้หลากหลาย (รูปที่ 1) ได้แก่

1. สมอง ลดความอยากอาหาร (appetite) ทำให้รู้สึกอิ่ม (เพิ่ม satiety) จึงทำให้รับประทานอาหารได้น้อยลงและน้ำหนักตัวลดลง รวมทั้งมีฤทธิ์ปกป้องเซลล์ประสาท (neuroprotection)

2. ตับอ่อน เพิ่มการหลั่ง insulin, ลดการหลั่ง glucagon, เพิ่ม ᵝ cell proliferation, ลดการตาย (เพิ่ม survival) ของ ᵝ cell ผลโดยรวม คือช่วยลดระดับน้ำตาลในเลือด

3. กล้ามเนื้อลาย เพิ่ม glucose transporter isoform 4 (GLUT4) ที่ membrane ของกล้ามเนื้อลาย ทำให้เพิ่มการดึงน้ำตาลเข้าเซลล์ (glucose uptake) จึงมีผลช่วยลดระดับน้ำตาลในเลือด

4. ตับ ลดการสร้างกลูโคส (gluconeogenesis) จึงมีผลช่วยลดระดับน้ำตาลในเลือด

5. ทางเดินอาหาร ลดการเคลื่อนไหวของทางเดินอาหาร (ลด gastric emptying, gastrointestinal motility) ลดการหลั่งกรด (acid secretion) ทำให้รู้สึกอิ่ม ท้องอืด

6. ไต มีผลเพิ่มการขับโซเดียมออกทางปัสสาวะ (natriuresis) จึงทำให้ความดันโลหิตลดลงได้

7. หัวใจ มีผลดีในการเพิ่ม cardioprotection แต่มีฤทธิ์เพิ่มการบีบตัว (contraction) และเพิ่มอัตราการเต้นของหัวใจ (heart rate) ได้เล็กน้อยประมาณ 2-3 ครั้งต่อนาที

8. หลอดเลือด ทำให้เกิดการขยายตัวของหลอดเลือด (vasodilation) จึงมีผลช่วยลดความดันโลหิต

9. เนื้อเยื่อไขมัน การศึกษาในสัตว์ทดลองพบว่า GLP-1 ทำให้เกิด browning effect คือการที่ brown adipose tissue มีปริมาณมากขึ้นและมี activity ที่ดีขึ้น จึงทำให้เกิดการสลายไขมันและการใช้พลังงานของร่างกายเพิ่มมากขึ้น

เภสัชวิทยาของยา Liraglutide

GLP-1 ธรรมชาติที่สร้างขึ้นในร่างกายมนุษย์ เป็นเปปไทด์ที่มีค่าครึ่งชีวิต (t_1/2) สั้นมาก (น้อยกว่า 2 นาที) เนื่องจากถูกทำให้หมดฤทธิ์ (inactivation) โดยเอนไซม์ dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) และ neutral endopeptidases (NEP) ยา liraglutide มีการปรับโครงสร้าง ให้มีลำดับกรดอะมิโนที่มีความเหมือนกับ GLP-1 ของมนุษย์ 97% โดยมีการเปลี่ยนกรดอะมิโนที่ตำแหน่ง 34 จาก lysine เป็น arginine และเติม side chain คือ C-16 fatty acid (palmitic acid) การดัดแปลงโครงสร้างดังกล่าวทำให้ยามีคุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์ที่เหมาะสมในการบริหารโดยการฉีดเข้าใต้ผิวหนังวันละ 1 ครั้ง เนื่องจากมีการเกิด self-association จึงถูกดูดซึมเข้าสู่กระแสเลือดช้าลง มีการจับกับโปรตีนในพลาสมาสูง (มากกว่า 98%) และมีความคงทนต่อการถูกย่อยสลายโดยเอนไซม์ DPP-4 และ NEP ทำให้ยามี t_1/2 ยาวนาน ถึง 11-13 ชั่วโมง^2,3

Liraglutide ได้รับการรับรองให้มีการนำไปใช้ทางคลินิกสำหรับโรคอ้วน ในขนาด 3.0 มก. ฉีดเข้าใต้ผิวหนังวันละ 1 ครั้ง⁴ ยาออกฤทธิ์โดยการจับกับ GLP-1 receptor ซึ่งเป็น G protein-coupled receptor ที่มี signal transduction เป็น stimulatory G-protein (Gs) ทำให้เกิดการกระตุ้น adenylate cyclase เพิ่ม cyclic adenosine monophosphate (cAMP) โดยในที่สุดจะเกิดการปิดของ potassium channel และเปิด calcium channel ทำให้เซลล์อยู่ในสภาพถูกกระตุ้น เมื่อผลนี้เกิดขึ้นที่ ᵝ cell ของตับอ่อนก็จะทำให้เกิดการหลั่ง insulin (insulinotropic effects)⁵ ส่วนผลในการลดน้ำหนักมาจากการออกฤทธิ์ของยาที่ระบบประสาทส่วนกลางในการลดความอยาก อาหารและเพิ่มความรู้สึกอิ่ม² โดยขนาดยาที่ได้รับการรับรองให้ใช้ในโรคอ้วนคือวันละ 3.0 มก. เนื่องจากขนาดยาที่สูงกว่าจะทำให้มี availability ของโมเลกุลของยาเข้าไปออกฤทธิ์ลดความอยากอาหารได้มากขึ้น

กลไกการออกฤทธิ์ของยา Liraglutide 3.0 mg ในการลดน้ำหนัก

ฤทธิ์ในการลดน้ำหนักของยา liraglutide เกิดจากการที่ยามีผลกระตุ้น GLP-1 receptor หลายตำแหน่งในสมอง เช่น nucleus tractus solitarius (NTS), ventral tegmental area (VTA), nucleus accumben (NAc) และหลาย nucleus ของ hypothalamus ซึ่งส่งผลให้ลด food intake, ลด food motivation (ฤทธิ์ที่ VTA และ NAc) และลด food palatability (ฤทธิ์ที่ NAc) ทำให้ความรู้สึกอร่อยหรือการรับรู้ถึงความสุข (pleasurable feeling) จากความอร่อยของอาหารลดลง⁶ ดังแสดงในรูปที่ 2

นอกจากนี้มีผลจากการศึกษาเชิงทดลอง (experimental studies) ที่พบว่า GLP-1 receptor agonists ทำให้ปริมาณและ activity ของ brown adipose tissue เพิ่มขึ้นจากการกระตุ้นเซลล์ประสาทใน hypothalamus ผลคือช่วยเร่งการเกิด thermogenesis ทำให้เกิดการเผาผลาญพลังงานในร่างกายเพิ่มขึ้น⁷ ดังนั้นหากใช้ยา liraglutide ร่วมกับการออกกำลังกายจะยิ่งช่วยเสริมประสิทธิภาพในการลดน้ำหนัก เนื่องจากผลดีของการเกิด brown adipose tissue ดังกล่าว

ผลการศึกษาทางคลินิกของยา Liraglutide ในการลดน้ำหนัก

การที่ยาชนิดหนึ่งจะได้รับการขึ้นทะเบียนเป็นยาลดความอ้วนนั้น จะต้องทำให้น้ำหนักตัวลดลงได้อย่างน้อย 5% เมื่อเทียบกับกลุ่มที่ได้ยาหลอกอย่างมีนัยสำคัญ (mean efficacy) (Placebo-adjusted weight loss) หรือสัดส่วนของผู้ที่น้ำหนักลดลงอย่างน้อย 5% ของน้ำหนักตัว เริ่มต้นในกลุ่มทดลองต้องได้อย่างน้อย 35% โดยสัดส่วนนี้ต้องมากกว่า กลุ่มที่ได้ยาหลอกประมาณ 2 เท่า (categorical efficacy)⁸  ดังนั้นยา liraglutide ขนาดต่ำเช่น 2.4 มก. แม้จะมีผลลดน้ำหนักได้บ้างแต่ไม่เพียงพอที่เข้า criteria ในการจดทะเบียนเป็นยาลดน้ำหนักได้

การศึกษาทางคลินิกเพื่อประเมินประสิทธิภาพของยา liraglutide 3.0 มก. ในผู้ป่วยโรคอ้วนหรือมีภาวะน้ำหนักเกินหลายการศึกษาดังตัวอย่างต่อไปนี้

 SCALE Obesity and Prediabetes trial: Pi-Sunyer และคณะ⁹ ทำการศึกษาแบบสุ่มและมีกลุ่มควบคุม (randomized, controlled trial; RCT) เพื่อประเมินผลของการใช้ยา liraglutide 3.0 มก.เทียบกับยาหลอกเป็นเวลา 56 สัปดาห์ในผู้ป่วยที่ไม่ได้เป็นโรคเบาหวานชนิดที่ 2 ซึ่งมี body-mass index (BMI) อย่างน้อย 30 หรือ BMI อย่างน้อย 27 ร่วมกับมีภาวะไขมันในเลือดสูงหรือความดันโลหิตสูง ผลการศึกษาพบว่ากลุ่มที่ได้รับยา liraglutide  มีน้ำหนักลดลงมากกว่ากลุ่มที่ได้รับยาหลอก (8.0% vs 2.6%, p<0.001) และมีสัดส่วนของผู้ที่มีน้ำหนักลดลงอย่างน้อย 5% และ 10% ของน้ำหนักตัวเริ่มต้น มากกว่ากลุ่มที่ได้รับยาหลอก (63.2% vs 27.1%, p<0.001 และ 33.1% vs 10.6%, p<0.001 ตามลำดับ)

หลังจากครบ 56 สัปดาห์ ได้มีการศึกษาต่อเนื่องไปอีก 2 ปี เพื่อประเมินผลของยา liraglutide 3.0 มก. ในการลดความเสี่ยงของการเกิดโรคเบาหวานชนิดที่ 2 ในผู้ป่วยที่มีภาวะก่อนเบาหวาน (prediabetes) ผลการศึกษาพบว่าที่สัปดาห์ 160 มีผู้ป่วยที่เกิดโรคเบาหวานในกลุ่มที่ได้รับยา liraglutide น้อยกว่ากลุ่มที่ได้รับยาหลอก (2% vs 6%) เวลาที่ใช้ในการเกิดโรคเบาหวาน (time to onset of diabetes) ในกลุ่มที่ได้ยา liraglutide ยาวนานกว่ากลุ่มที่ได้ยาหลอก 2.7 เท่า (95% CI, 1.9-3.9, p<0.0001) และน้ำหนักตัวในกลุ่มที่ได้ยา liraglutide ลดลงได้มากกว่ากลุ่มที่ได้รับยาหลอก (6.1% vs 1.9%, p<0.0001)¹⁰

SCALE Diabetes trial: Davies และคณะ¹¹ ทำการศึกษา แบบ RCT เพื่อประเมินประสิทธิภาพของการใช้ยา liraglutide 1.8 มก. และ 3.0 มก. เทียบกับยาหลอกเป็นเวลา 56 สัปดาห์ ในผู้ป่วยที่มีภาวะน้ำหนักเกินหรือเป็นโรคอ้วน (BMI อย่างน้อย 27) และมีโรคเบาหวานชนิดที่ 2 ร่วมด้วยโดยใช้ยารักษาเบาหวานอยู่ 0-3 ชนิด (metformin, thiazolidinedione, sulfonylurea) ผลการศึกษาพบว่า กลุ่มที่ได้ยา liraglutide 3.0 มก., liraglutide 1.8 มก. และยาหลอก มีน้ำหนักลดลง 6.0%, 4.7% และ 2.0% ตามลำดับ  เมื่อเปรียบเทียบระหว่างกลุ่มที่ได้รับยาขนาด 3.0 มก. กับกลุ่มที่ได้รับยาหลอกพบว่า น้ำหนักตัวที่ลดลงมีความแตกต่างกัน (p<0.001) และกลุ่มยา liraglutide 3.0 มก. มีสัดส่วนของผู้ที่มีน้ำหนักลดลงอย่างน้อย 5% และ 10% ของน้ำหนักตัวเริ่มต้นมากกว่ากลุ่มที่ได้รับยาหลอก (54.3% vs 21.4%, p<0.001 และ 25.2% vs 6.7%, p<0.001 ตามลำดับ)

SCALE Sleep Apnea trial: จากการที่ภาวะอ้วนมีความสัมพันธ์กับการเกิด obstructive sleep apnea (OSA) และพบว่าการลดน้ำหนักสามารถลดความรุนแรงของ OSA ได้ Blackman และคณะ¹² จึงได้ทำการศึกษาแบบ RCT ในผู้ป่วยที่มีโรคอ้วนและมีภาวะ OSA ร่วมด้วยโดยไม่ได้เป็นโรคเบาหวาน เพื่อประเมินว่าการใช้ยา liraglutide 3.0 มก. เป็นระยะเวลา 32 สัปดาห์สามารถลดความรุนแรงของภาวะ OSA ได้หรือไม่เมื่อเปรียบเทียบกับการใช้ยาหลอก รวมทั้งประเมินประสิทธิภาพของยาในการลดน้ำหนักตัว ผลการศึกษาพบว่า ยา liraglutide สามารถลด apnea-hypopnea index (AHI) ได้ดีกว่ายาหลอก (12.2 events per hour vs 6.1 events per hour, p=0.015) และลดน้ำหนักตัวลงได้มากกว่ายาหลอก (5.7% vs 1.6%, p<0.0001)

ผลอันไม่พึงประสงค์และปฏิกิริยาระหว่างยา

ในภาพรวมพบว่าผู้ป่วยสามารถทนต่อยา liraglutide ได้ดี เมื่อใช้ในระยะยาวสำหรับลดน้ำหนัก ผลอันไม่พึงประสงค์ที่พบได้บ่อย (ความชุกมากกว่า 5%) ได้แก่ คลื่นไส้ อาเจียน ท้องเสีย ท้องผูก ปวดท้อง แน่นท้อง อาหารไม่ย่อย ปวดศีรษะ มึนศีรษะ อ่อนเพลีย โดยผลอันไม่พึงประสงค์ต่อทางเดินอาหารเป็นผลอันไม่พึงประสงค์ที่พบได้มากที่สุดซึ่งจากการศึกษาทางคลินิกพบว่าเป็นสาเหตุที่สำคัญในการทำให้ผู้ป่วยหยุดการใช้ยา⁴ 

เนื่องจากยา liraglutide มีผลลดการเคลื่อนไหวของทางเดินอาหาร จึงอาจทำให้ยาชนิดอื่นที่ใช้ร่วมถูกดูดซึมได้ช้าลง³ ซึ่งปฏิกิริยาระหว่างยานี้จะมีนัยสำคัญทางคลินิก หากยาที่ใช้ร่วมชนิดนั้นเป็นยาที่ต้องการ onset ในการออกฤทธิ์เร็ว

การใช้ยา liraglutide ร่วมกับยาชนิดอื่นที่มีผลลดน้ำตาลในเลือดต้องระวังการเกิดภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำ โดยเฉพาะยาในกลุ่ม sulfonylureas หรือ insulin³