Bổ sung vắc-xin ung thư mRNA mang lại hứa hẹn trong bệnh cảnh melanôm

Kết quả từ nghiên cứu pha IIb KEYNOTE 942 cho thấy: Việc thêm vào mRNA-4157, một loại vắc-xin kháng nguyên ung thư mới được cá nhân hóa trong nghiên cứu, vào thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI) pembrolizumab đã cải thiện đáng kể sống còn không tái phát (RFS) ở những người bị melanôm nguy cơ cao đã phẫu thuật.

“Đây là nghiên cứu ngẫu nhiên đầu tiên chứng minh sự cải thiện RFS trong melanôm bằng cách tiếp cận vắc-xin kháng nguyên mới cá nhân hóa,” nhà điều tra nghiên cứu, Tiến sĩ Jeffrey Weber từ Trung tâm Ung thư Langone Perlmutter của Đại học New York, Thành phố New York, New York, Hoa Kỳ, tại AACR 2023 cho biết. “Các nhánh nghiên cứu tách ra sau 9 tháng, và tách biệt trong suốt 2 năm theo dõi.”

Vào thời điểm 18 tháng, RFS cao hơn ở phác đồ điều trị kết hợp so với pembrolizumab đơn độc (78,6% so với 62,2%), mang lại sự khác biệt tuyệt đối là 16 điểm phần trăm. Tỷ lệ nguy cơ đối với sự khác biệt về RFS là 0,56 (p một bên=0,026), tương ứng với việc giảm 44% nguy cơ tái phát hoặc tử vong theo thời gian. Hiệu quả nhất quán bất kể trạng thái PD-L1. [AACR 2023, tóm tắt CT001] Tỷ lệ các biến cố bất lợi (AE) liên quan đến điều trị độ ≥ 3 giữa nhóm điều trị kết hợp và pembrolizumab là cân bằng (25% so với 18%), cũng như tỷ lệ các phản ứng bất lợi nghiêm trọng ở bất kỳ độ nào (14% so với 10%) và AE qua trung gian miễn dịch (36% cho cả hai nhánh).

Liệu pháp kháng nguyên mới cá thể hóa

ICI là điều trị chuẩn được FDA chấp thuận đối với melanôm đã phẫu thuật nguy cơ cao. “Đây là những liệu pháp hiệu quả. Vấn đề là, nếu một nửa số bệnh nhân tái phát sau 5 năm, sẽ có một nhu cầu lâm sàng lớn chưa được đáp ứng do tỷ lệ tái phát cao ngay cả với các liệu pháp hiệu quả,” Weber nói.

Vắc xin mRNA-4157 là một liệu pháp kháng nguyên mới cá nhân hóa được thiết kế để nhắm vào các đột biến khối u độc nhất của một người thông qua sản xuất tích hợp. Weber lưu ý: “Các chiến lược dựa trên kháng nguyên mới có thể khắc phục những hạn chế của các phương pháp vắc-xin ung thư đã thất bại trước đây. Các phương pháp tiếp cận kháng nguyên mới cá nhân hóa có thể làm tăng các phản ứng của tế bào chủ chốt đặc hiệu cho kháng nguyên mới nội sinh và tạo nên sự lan rộng yếu tố quyết định kháng nguyên.”

Weber và các đồng nghiệp đã tìm cách đánh giá hiệu quả của việc kết hợp mRNA-4157 với pembrolizumab ở những bệnh nhân mắc melanôm da giai đoạn III/IV đã phẫu thuật. Việc phẫu thuật nên được thực hiện 13 tuần trước liều pembrolizumab đầu tiên và những người khi tham gia nghiên cứu phải không còn bệnh. Tổng cộng có 157 bệnh nhân (tuổi trung bình 60 tuổi, 63% là nam giới) được phân nhóm ngẫu nhiên để nhận pembrolizumab 200 mg mỗi 3 tuần truyền tĩnh mạch trong tối đa 18 chu kỳ (n=50) hoặc kết hợp với mRNA-4157 1 mg tiêm bắp Q3W trong tối đa 9 chu kỳ (n=107).

Bước kế tiếp

Weber cho biết: “Lần đầu tiên trong một nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng, việc bổ sung vắc-xin kháng nguyên mới mRNA dường như làm tăng lợi ích của việc khóa PD-1 mà không làm tăng độc tính độ cao đáng kể. Nghiên cứu này cực kỳ quan trọng, bởi vì hy vọng chiến lược mới này sẽ đem lại lợi ích lâm sàng.”

Các phân tích bổ sung đang được lên kế hoạch, bao gồm sống còn không di căn xa, kết quả điều trị theo trạng thái BRAF, và các phân tích chuyển đối khác và RFS với ≥51 sự kiện. “Chúng tôi sẽ cần theo dõi lâu hơn để có nhiều sự kiện RFS hơn. Chúng tôi cũng sẽ bắt đầu nghiên cứu pha III để xác thực những dữ liệu rất thú vị và ấn tượng này,” Weber cho biết.

Ông nói thêm, chiến lược này cũng sẽ được mở rộng sang các loại mô học khác nhạy với PD1, chẳng hạn như ung thư phổi không tế bào nhỏ, ung thư tế bào thận và ung thư dạ dày thực quản.

Tuy nhiên, vì đây là nghiên cứu pha IIb, dữ liệu nên được giải thích một cách thận trọng, Weber lưu ý. “Ngoài ra, thời gian theo dõi là 2 năm là khiêm tốn. Tuy nhiên, tôi không nghĩ rằng những chú ý này làm giảm tầm quan trọng của dữ liệu.”

Sự kết hợp mRNA-4157-pembrolizumab đã được FDA trao tặng danh hiệu Điều trị đột phá vào tháng 2 năm 2023 và danh hiệu PRIME bởi EMA vào tháng 4 năm 2023.