Survodutide trong điều trị MASH có điểm xơ hóa cao từ thử nghiệm giai đoạn giữa

Thử nghiệm pha II 1404-0043 cho thấy, survodutide, chất chủ vận kép thụ thể glucagon và thụ thể peptide-1 giống glucagon (GLP-1: glucagon-like peptide-1), giúp giảm hoạt động mô học trong viêm gan nhiễm mỡ liên quan đến rối loạn chuyển hoá (MASH) và cải thiện tình trạng xơ hoá.

Tác giả chính của nghiên cứu, BS. Arun Sanyal - Trường Y, Đại học Commonwealth Virginia, Richmond, Virginia, Hoa Kỳ, đã báo cáo, tỷ lệ bệnh nhận đạt tiêu chí chính về cải thiện mô học ở nhóm survodutide cao hơn đáng kể so với nhóm giả dược sau 48 tuần điều trị. Bệnh nhân được xem là cải thiện mô học khi giảm ≥2 điểm theo Thang điểm Hoạt tính Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAS), kèm giảm ≥1 điểm ở các phân nhóm điểm đánh giá tình trạng viêm hoặc tổn thương tế bào gan, và không tiến triển xấu tình trạng xơ hoá.

BS. Sanyal lưu ý rằng hiệu quả vượt trội của survodutide trên tiêu chí chính được thể hiện trong cả bộ dữ liệu điều trị thực tế (liều thực tế được dùng khi bắt đầu giai đoạn duy trì [theo phác đồ]; 38,7% ở liều 2,4 mg [p=0,0010], 63,8% ở liều 4,8 mg [p<0,0001] và 55,8% ở liều 6,0 mg [p<0,0001] so với 15,2% ở nhóm giả dược) cũng như bộ dữ liệu điều trị theo kế hoạch (liều duy trì được phân khi phân nhóm ngẫu nhiên; 46,6% ở liều 2,4 mg [p<0,0010], 62,5% ở liều 4,8 mg [p<0,0001] và 43,2% ở liều 6,0 mg [p=0,0001] so với 13,5% ở nhóm giả dược). Phân tích chỉ trên những bệnh nhân có cặp kết quả sinh thiết ban đầu và khi kết thúc điều trị cũng cho kết quả tương tự. [EASL 2024, abstract GS-006]

Ngoài ra, kết quả từ các cặp sinh thiết ở bệnh nhân bị xơ hóa F2/F3 trong bộ dữ liệu điều trị thực tế cho thấy, so với nhóm giả dược, nhóm survodutide giúp cải thiện đáng kể tỷ lệ phục hồi xơ gan ≥1 giai đoạn (với MASH không nặng hơn) (56,1% ở liều 2,4 mg [p=0,0041] và 64,5% ở liều 6,0 mg [p=0,0007] so với 25,9% ở nhóm giả dược), cũng như cải thiện MASH (với tình trạng xơ hóa không nặng hơn; 63,4% ở liều 2,4 mg, 61,4% ở liều 4,8 mg, và 64,5% ở liều 6,0 mg, so với 13,0% ở nhóm giả dược; p<0,0001 cho tất cả các nhóm liều).

Về tính an toàn, BS. Sanyal cho biết “các tác dụng phụ [của survodutide] tương đối giống với các liệu pháp dựa trên GLP-1 khác. Như dự đoán trước, buồn nôn (65,8%) là tác dụng phụ (AE) phổ biến nhất,” theo sau là tiêu chảy (48,9%) và nôn ói (40,6%).

BS. Sanyal cũng cho biết việc các bệnh nhân dùng survodutide tăng nhịp tim lên 3,4 nhịp/phút cũng phù hợp với các quan sát ở các chất chủ vận GLP-1 khác.

Tỷ lệ AE do điều tra viên xác định liên quan đến thuốc là 81,7% ở nhóm survodutide so với 48,6% ở nhóm giả dược. Tỷ lệ các AE nghiêm trọng là 7,8% ở tất cả các nhóm liều survodutide so với 6,8% ở nhóm giả dược. Tỷ lệ các AE dẫn đến ngừng điều trị ở nhóm survodutide là 20,1% và ở nhóm giả dược là 2,7%.

BS. Sanyal kết luận “nhìn chung, survodutide được dung nạp tốt và đã cho thấy lợi ích trong việc kiểm soát tình trạng xơ hóa ở bệnh nhân MASH có tình trạng xơ hóa tiến triển”. Đây là thuốc đầu tiên cho thấy lợi ích trên tình trạng xơ hóa ở mức độ quan sát được trong thử nghiệm MASH pha II sau 48 tuần điều trị.

BS. Sanyal giải thích thêm rằng thành phần chủ vận glucagon trong thuốc có tiềm năng làm tăng tiêu hao năng lượng và tác động trực tiếp đến gan, góp phần cải thiện tình trạng xơ hóa. Trong khi đó, thành phần chủ vận GLP-1 làm tăng tiết insulin phụ thuộc glucose và ngăn sự thèm ăn, đồng thời thúc đẩy cảm giác no.

Thử nghiệm 1404-0043

Thử nghiệm gồm tổng cộng 293 bệnh nhân (trung bình 50,8 tuổi, 52,9% là nữ, trung bình BMI là 35,81 kg/m²) được xác định MASH bằng sinh thiết và xơ hóa F1-F3. Bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên vào nhóm giả dược (n=74) hoặc nhóm survodutide, tiêm dưới da 1 lần/tuần ở liều 2,4 mg (n=73), 4,8 mg (n=72), hoặc 6,0 mg (n=74). Thời gian điều trị 48 tuần bao gồm giai đoạn tăng liều 24 tuần, rồi theo sau bằng giai đoạn duy trì 24 tuần.

Tổng điểm NAS ban đầu là 5,2. 41,0% bệnh nhân xơ gan F2, 35,2% xơ gan F3 và 16,0% xơ gan F1B. Hơn 1/3 dân số nghiên cứu (38,6%) mắc đái tháo đường típ 2.

Sau 48 tuần điều trị, so với nhóm giả dược, nhóm survodutide có hàm lượng mỡ trong gan giảm 50,9–64,3% so với 7,3%; NAS giảm 2,8–3,3 so với 0,4; ALT giảm 37,5–38,0 so với 6,2 U/L; cân nặng giảm 10,03–13,82 so với 0,89 kg. Cuối cùng, HbA1c giảm 0,67–0,78% ở nhóm survodutide, nhưng tăng 0,11% ở nhóm giả dược.