U mô đệm đường tiêu hóa Xử trí

Điều trị tiền phẫu hay tân bổ trợ

Điều trị tiền phẫu hay tân bổ trợ nên được cân nhắc đối với các khối u mô đệm đường tiêu hóa tiến xa tại chỗ với kiểu gen nhạy cảm ở một số vị trí giải phẫu nhất định (ví dụ như thực quản, chỗ nối thực quản-dạ dày, tá tràng, trực tràng) nếu cần cắt bỏ nhiều tạng để cắt bỏ toàn bộ khối u đại thể hoặc ở những bệnh nhân có nhiều bệnh lý đi kèm quan trọng và không phù hợp để phẫu thuật.

Imatinib tiền phẫu có thể có lợi, là phương pháp điều trị chính cho những bệnh nhân có khối u đường tiêu hóa có thể cắt bỏ được với diện cắt âm tính và nhiều bệnh lý quan trọng. Khuyến cáo đánh giá hình ảnh trước khi bắt đầu dùng imatinib tiền phẫu. Điều trị tân bổ trợ cũng chỉ được cân nhắc nếu có thể giảm nguy cơ do phẫu thuật bằng cách thu nhỏ khối u trước phẫu thuật.

Các điều trị tân bổ trợ sau đây được ưu tiên cho bệnh nhân có thể cắt bỏ u được và có nhiều bệnh lý nền quan trọng:

• Imatinib dành cho đột biến KIT hoặc PDGFRA, không bao gồm đột biến PDGFRA không nhạy với imatinib và PDGFRA D842V
• Avapritinib dành cho khối u mô đệm đường tiêu hóa có đột biến exon 18 của gen PDGFRA không nhạy với imatinib, bao gồm PDGFRA D842V

Các điều trị tân bổ trợ sau đây hữu ích trong một số tình huống nhất định:

• Các liệu pháp nhắm đến gen NRTK (ví dụ entrectinib, larotrectinib) dành cho u mô đệm đường tiêu hóa có tổ hợp gen NTRK
• Sunitinib dành cho cho khối u thiếu SDH
• Dabrafenib kết hợp với trametinib dành cho khối u mô đệm đường tiêu hóa có đột biến gen BRAF V600E

Đáp ứng tối đa với điều trị tân bổ trợ có thể mất ≥6 tháng. Nên tiếp tục dùng imatinib cho đến khi đạt đáp ứng tối đa (được định nghĩa là không cải thiện thêm giữa 2 lần chụp CT liên tiếp) ở những bệnh nhân có bệnh đáp ứng với điều trị.

Hóa trị

Trước điều trị

Trước khi hóa trị, cần đánh giá tình trạng bệnh hiện tại để theo dõi quá trình điều trị. Thông báo và thảo luận với bệnh nhân về thời gian điều trị cần thiết theo tình trạng bệnh, bao gồm quá trình bệnh tiến triển có thể xảy ra và giải thích rằng khối u không còn có thể chữa khỏi. Xác định tình trạng tim và đảm bảo rằng không có nhồi máu cơ tim trong vòng 2 tháng qua. Tư vấn rằng không nên hạn chế hoạt động thể chất nghiêm ngặt. Có thể yêu cầu xét nghiệm sinh hóa (ví dụ: xét nghiệm chức năng gan [LFT], công thức máu toàn phần [CBC], v.v.).

Thuốc ức chế tyrosine kinase (TKI)

TKI là điều trị tiêu chuẩn cho những bệnh nhân có khối u mô đệm đường tiêu hóa tiến xa hoặc di căn. Đây là điều trị đầu tay cho khối u mô đệm đường tiêu hóa nguyên phát không thể cắt bỏ. Nó có thể được sử dụng như một điều trị theo dõi cho các khối u mô đệm đường tiêu hóa nguyên phát không thể cắt bỏ có đáp ứng hoặc bệnh ổn định. Chuyển đổi sang một tác nhân TKI khác được khuyến cáo ở những bệnh nhân có chỉ số hoạt động cơ thể 0-2 với bệnh tiến triển (lan rộng, toàn thân) khi đang dùng imatinib hoặc avapritinib.

Imatinib

Imatinib là chất ức chế chọn lọc protein tyrosine kinase KIT. Đây là phương pháp điều trị được khuyến cáo cho khối u mô đệm đường tiêu hóa không thể cắt bỏ và/hoặc di căn. Thuốc cũng được sử dụng như một điều trị bổ trợ cho những bệnh nhân có nguy cơ tái phát cao và cho những khối u bị vỡ trong quá trình phẫu thuật. Đây cũng là điều trị bổ trợ được lựa chọn cho những bệnh nhân có nguy cơ tái phát đáng kể (nguy cơ trung bình hoặc cao nếu bệnh nhân có đột biến nhạy với imatinib) sau khi cắt bỏ hoàn toàn khối u mô đệm đường tiêu hóa mà không có điều trị tân bổ trợ trước đó. Cần lưu ý rằng nên cân nhắc sử dụng imatinib sau phẫu thuật trong ít nhất 36 tháng ở những bệnh nhân có khối u mô đệm đường tiêu hóa nguy cơ cao.

Imatinib cũng là điều trị bổ trợ được lựa chọn ở những bệnh nhân đã cắt bỏ hoàn toàn khối u mô đệm đường tiêu hóa với điều trị tân bổ trợ bằng imatinib và có nguy cơ tái phát đáng kể (trung bình hoặc cao). Thời gian điều trị dài hơn có lợi cho những bệnh nhân có khối u mô đệm đường tiêu hóa có đột biến KIT. Thuốc làm tăng tỷ lệ sống còn của bệnh nhân có khối u mô đệm đường tiêu hóa di căn và/hoặc không thể cắt bỏ. Khi sử dụng imatinib trước phẫu thuật, nên chụp PET để đánh giá đáp ứng. Nên ngừng dùng imatinib nếu xảy ra tác dụng không mong muốn không dung nạp được và bắt đầu lại khi độc tính đã được giải quyết. Đối với độc tính ít nghiêm trọng hơn, cân nhắc giảm liều.

Regorafenib

Regorafenib là chất ức chế đa kinase có hoạt tính chống lại KIT, PDGFRA, thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGFR) và các đột biến khác. Đây là thuốc điều trị bước ba cho những bệnh nhân không đáp ứng với cả imatinib và sunitinib. Thuốc được chỉ định cho những bệnh nhân đã điều trị trước đó bằng ≥3 chất ức chế kinase bao gồm imatinib và cho những bệnh nhân có khối u thiếu SDH. Thuốc đã được chứng minh là kéo dài thời gian sống không bệnh tiến triển trong một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng giả dược.

Ripretinib

Ripretinib ức chế cả kinase KIT và PDGFRA. Đây là điều trị thay thế cho khối u mô đệm đường tiêu hóa có đột biến exon 18 của gen PDGFRA không nhạy cảm với imatinib, đã được điều trị trước đó với avapritinib và dasatinib.



Sunitinib

Sunitinib là một TKI đa đích có thể tạo nên đáp ứng khách quan và kiểm soát bệnh tiến triển ở những bệnh nhân có khối u mô đệm đường tiêu hóa kháng imatinib. Đây là tác nhân bước hai có thể được sử dụng nếu không dung nạp imatinib, khối u kháng imatinib hoặc bệnh tiến triển. Thuốc được chỉ định cho những bệnh nhân có khối u thiếu SDH. Có thể cân nhắc chuyển sang sunitinib ở những bệnh nhân có tiến triển giới hạn. Hiệu quả đã được chứng minh về mặt sống không bệnh tiến triển với phác đồ "4 tuần dùng và 2 tuần nghỉ".

Các lựa chọn điều trị khác

Các lựa chọn điều trị khác cho khối u mô đệm đường tiêu hóa bao gồm dasatinib, nilotinib, pazopanib và sorafenib. Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng các tác nhân này có tác dụng điều trị cho những bệnh nhân bị u mô đệm đường tiêu hóa kháng imatinib và sunitinib.

Điều trị toàn thân được khuyến cáo cho bệnh không thể cắt bỏ, tiến triển hoặc di căn

Đối với bệnh không thể cắt bỏ, tiến triển hoặc di căn, các tác nhân bước đầu được lựa chọn bao gồm imatinib cho các đột biến nhạy cảm ngoại trừ đột biến exon của gen PDGFRA không nhạy cảm với imatinib và PDGFRA D842V, và avapretinib cho các khối u mô đệm đường tiêu hóa có đột biến exon 18 của gen PDGFRA không nhạy cảm với imatinib bao gồm PDGFRA D842V.

Các tác nhân bước đầu khác được khuyến nghị cho một số tình trạng nhất định bao gồm:

• Entrectinib hoặc larotrectinib cho khối u mô đệm đường tiêu hóa dương tính với tổ hợp gen NRTK
• Imatinib/binimetinib, pazopanib, regorafenib hoặc sunitinib cho khối u mô đệm đường tiêu hóa thiếu SDH
• Dabrafenib kết hợp với trametinib cho đột biến BRAF V600E

Các tác nhân điều trị bước hai được lựa chọn cho bệnh không thể cắt bỏ, tiến triển hoặc di căn bao gồm sunitinib và ripretinib cho những bệnh nhân không dung nạp sunitinib ở bước hai. Các tác nhân điều trị bước hai khác được khuyến cáo bao gồm dasatanib cho những bệnh nhân có đột biến PDGFRA D842V hoặc các đột biến exon 18 của gen PDGFRA khác không nhạy cảm với imatinib hoặc kháng avapritinib. Tác nhân điều trị bước ba được lựa chọn là regorafenib cho những bệnh nhân tiến triển bệnh khi dùng imatinib và sunitinib. Thuốc điều trị bước thứ tư là ripretinib dành cho bệnh nhân có khối u mô đệm đường tiêu hóa tiến triển và trước đó đã được điều trị bằng ≥3 chất ức chế kinase bao gồm imatinib.

Các tác nhân điều trị khác được sử dụng sau khi bệnh tiến triển với các liệu pháp được chấp thuận:

• Avapritinib
• Cabozantinib
• Everolimus kết hợp với TKI (ví dụ imatinib, regorafenib, sunitinib)
• Nilotinib
• Pazopanib
• Ponatinib
  • Có hoạt tính chống lại khối u mô đệm đường tiêu hóa tiến triển đặc biệt ở những bệnh nhân có đột biến exon 11 của gen KIT
• Tăng liều ripretinib lên hai lần một ngày
• Sorafenib

Các tác nhân điều trị khác được sử dụng trong một số tình huống nhất định sau khi bệnh tiến triển với các liệu pháp được chấp thuận:

• Ripretinib 150 mg mỗi ngày đối với khối u mô đệm đường tiêu hóa tiến triển sau khi điều trị avapritinib và dasatinib
• Tăng liều ripretinib lên 150 mg hai lần một ngày đối với khối u mô đệm đường tiêu hóa tiến triển sau khi điều trị avapritinib và dasatinib

Theo dõi

Theo dõi có thể được cân nhắc đối với các khối u mô đệm đường tiêu hóa có thiếu hụt SDH hoặc đột biến NF1 không có đột biến KIT/PDGFRA vì hầu hết các khối u này có diễn tiến chậm. Điều trị này được khuyến cáo ở những bệnh nhân sau:

• Với khối u đã cắt bỏ hoàn toàn không có điều trị tân bổ trợ và với bệnh có nguy cơ thấp hoặc khối u không nhạy cảm với imatinib
• Với khối u đã cắt bỏ hoàn toàn sau điều trị tân bổ trợ với avapritinib, larotrectinib, entrectinib, sunitinib hoặc dabrafenib kết hợp với trametinib.

Cắt bỏ hoàn toàn bằng phẫu thuật là phương pháp điều trị tiêu chuẩn đối với các khối u mô đệm đường tiêu hóa tại chỗ hoặc có khả năng cắt bỏ. Đây là phương pháp điều trị ban đầu đối với các khối u mô đệm đường tiêu hóa nhỏ có kích thước <2 cm với các đặc điểm trên EUS hoặc sinh thiết có nguy cơ cao. Phương pháp này được khuyến cáo cho các khối u mô đệm đường tiêu hóa có thể cắt bỏ với bệnh lý đi kèm tối thiểu. Phương pháp này cũng được khuyến cáo cho các khối u ≥2 cm có dấu hiệu ác tính và tăng kích thước.

Cắt bỏ đoạn hoặc cắt nêm thường được thực hiện để đạt được diện cắt âm tính. Cắt rộng tại chỗ với rìa diện cắt từ 1 đến 2 cm được thực hiện đối với hầu hết các khối u. Phẫu thuật nội soi có thể được cân nhắc đối với các khối u nằm ở thành trước của dạ dày, hỗng tràng và hồi tràng hoặc bờ cong lớn. Các khối u nằm ở đại tràng có thể cần cắt bỏ bán phần đại tràng trong khi các khối u nằm ở trực tràng và hậu môn sẽ cần cắt bỏ hậu môn và trực tràng qua đường bụng-tầng sinh môn.

Phẫu thuật bảo tồn cơ thắt và phẫu thuật bảo tồn thực quản nên được cân nhắc cho khối u mô đệm đường tiêu hóa trực tràng và đoạn nối dạ dày thực quản. Phẫu thuật thường được thực hiện sau 6-12 tháng điều trị tân bổ trợ. Phẫu thuật có thể được chỉ định cho các khối u mô đệm đường tiêu hóa không thể cắt bỏ hoặc di căn nếu bệnh tiến triển hạn chế không đáp ứng với imatinib hoặc khối u tiến xa tại chỗ trước đó không thể cắt bỏ có đáp ứng tốt với TKI trước phẫu thuật. Phẫu thuật cũng được chỉ định trong việc kiểm soát chảy máu có triệu chứng, tắc ruột hoặc thủng ruột.

Nạo hạch thường không được chỉ định nhưng nên cân nhắc nạo các hạch to bệnh lý ở những bệnh nhân có khối u mô đệm đường tiêu hóa thiếu SDH hoặc khối u mô đệm đường tiêu hóa liên quan đến chuyển đoạn gen đã biết.

Giảm tổng tế bào u phúc mạc và/hoặc cắt bỏ các tổn thương di căn gan có thể được chỉ định ở những bệnh nhân sau đây có khối u mô đệm đường tiêu hóa di căn:

• Bệnh giai đoạn IV sau khi đáp ứng tốt với điều trị toàn thân, được thực hiện bởi phẫu thuật viên giàu kinh nghiệm
• Tiến triển bệnh đơn ổ, kháng trị TKI trong khi các vị trí bệnh khác có đáp ứng tốt với điều trị
• Bệnh tiến triển đa ổ thể tích nhỏ, có thể cắt bỏ an toàn
• Điều trị chảy máu, tắc ruột hoặc thủng ruột.

Đánh giá trước phẫu thuật

Chụp CT ngực và bụng nên được thực hiện cho tất cả bệnh nhân. Có thể chụp mạch nếu cần thiết (các mạch máu lớn bị tắc nghẽn bởi u). Nếu khối u lớn ở góc phần tư trên bên phải hoặc bên trái của bụng, nên đánh giá kiểm tra hệ nội tiết để loại trừ khối u tuyến thượng thận. Nồng độ alpha-fetoprotein và beta-human chorionic gonadotropin (hCG) nên được xác định ở bệnh nhân nam có khối u nằm ở trung tâm để loại trừ u quái.

Hình ảnh học can thiệp

Hình ảnh học can thiệp là một lựa chọn cho những bệnh nhân có bệnh tiến triển hạn chế sau liều imatinib tiêu chuẩn hoặc kháng avapritinib.

Phá hủy u

Phá hủy u liên quan đến việc áp dụng các liệu pháp nhiệt hoặc không nhiệt vào khối u để tiêu diệt tế bào. Các kỹ thuật phá hủy u bằng nhiệt bao gồm phá hủy bằng đốt lạnh, phá hủy bằng sóng cao tần (RFA), phá hủy bằng vi sóng, phá hủy bằng laser và siêu âm tập trung cường độ cao (HIFU). Trong khi đó, các kỹ thuật không nhiệt bao gồm điện di không đảo ngược (IRE).

Lựa chọn phương thức dựa trên kích thước khối u, vị trí và các cấu trúc quan trọng lân cận để tối ưu hóa hiệu quả điều trị, đồng thời hạn chế các tác dụng không mong muốn tiềm ẩn. Điều này có thể bao gồm tổn thương mục tiêu kèm với một phần mô bình thường trên hình ảnh học để đảm bảo điều trị tại chỗ hoàn toàn. Để bảo vệ các cấu trúc quan trọng lân cận trong quá trình phá hủy qua da, có thể sử dụng các kỹ thuật bảo vệ nhiệt thụ động và chủ động kế cận (ví dụ như phẫu tách bằng nước). Phá hủy trong phẫu thuật có thể bổ sung cho phẫu thuật để đạt được đáp ứng hoàn toàn ở những bệnh nhân có di căn, vốn không thể phẫu thuật được.

Có thể cân nhắc phá hủy u ở những bệnh nhân có bệnh tiến triển khi điều trị tiêu chuẩn bằng TKI, và những bệnh nhân có di căn không thể cắt bỏ hoặc có bệnh lý đi kèm không cho phép cắt bỏ bằng phẫu thuật. Chống chỉ định tuyệt đối đối với phá hủy u dưới hướng dẫn hình ảnh học bao gồm những bệnh nhân có nhiễm trùng đang hoạt động ở vùng điều trị đã dự định, không có khả năng di dời hoặc bảo vệ các cấu trúc quan trọng lân cận, và bệnh lý đông máu không thể điều chỉnh.

Đốt lạnh

Trong đốt lạnh, nhiệt độ cực thấp đưa đến phá hủy mô.

Phá hủy bằng sóng cao tần (RFA)

Trong RFA, nhiệt độ cực cao đưa đến phá hủy mô.

Điện di không đảo ngược (IRE)

IRE gây tổn thương màng tế bào vĩnh viễn.

Liệu pháp qua catheter

Liệu pháp qua catheter cho phép điều trị xâm lấn tối thiểu đối với tổn thương gan ở một số bệnh nhân được lựa chọn, bao gồm cả bệnh nhân không thể chịu đựng được cắt bỏ bằng phẫu thuật hoặc có tổn thương không thể phẫu thuật. Liệu pháp này được chỉ định ở những bệnh nhân có bệnh tiến triển khi điều trị bằng TKI, những bệnh nhân có di căn gan nhiều khiến không thể cắt bỏ hoặc những bệnh nhân có bệnh lý đi kèm không cho phép cắt bỏ bằng phẫu thuật. Chống chỉ định tuyệt đối bao gồm nhiễm trùng đang hoạt động ở vùng điều trị đã dự định, suy gan mất bù và bệnh lý đông máu không thể điều chỉnh được.

Thuyên tắc qua động mạch (TAE)

TAE liên quan đến việc đưa các tác nhân gây tắc mạch vào bên trong động mạch gan cung cấp máu cho khối u gan để gây nên tình trạng ứ trệ mạch máu. Liệu pháp này có thể được cân nhắc cho những bệnh nhân có di căn gan kháng với imatinib hoặc imatinib và sunitinib.

Nút hóa chất qua động mạch (TACE)

TACE bao gồm TACE kinh điển và TACE có hạt tải thuốc (DEB-TACE). TACE kinh điển bao gồm truyền thuốc hóa trị kết hợp với các tác nhân gây tắc mạch và lipiodol vào nguồn cung cấp máu cho khối u. DEB-TACE bao gồm việc đưa thuốc thông qua các hạt gây tắc mạch chứa các tác nhân hóa trị. TACE là phương pháp điều trị hiệu quả và được dung nạp tốt ở những bệnh nhân có khối u mô đệm đường tiêu hóa di căn gan không đáp ứng với TKI.

Xạ trị tắc mạch qua động mạch (TARE)

TARE sử dụng các vi cầu phát xạ hạt beta bằng cách phân rã yttrium-90 để tạo ra tác dụng diệt khối u thông qua liệu pháp xạ trị tại chỗ. Phương pháp này có thể được thực hiện bằng vi cầu thủy tinh hoặc nhựa. TARE là phương pháp điều trị an toàn và hiệu quả cho những bệnh nhân có di căn gan không đáp ứng với TKI.